巴瑞替尼片(OLUMIANT)的说明书

巴瑞替尼片(OLUMIANT)是选择性JAK1和JAK2抑制剂，可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK/STAT炎症通路的传导，从源头上阻断斑秃和类风湿关节炎的疾病进展。目前巴瑞替尼片已经在国内上市，本文就巴瑞替尼片的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

1.类风湿关节炎

巴瑞替尼片(OLUMIANT)适用于对一种或多种改善病情抗风湿药(DMARDs)疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。巴瑞替尼片可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。

2.斑秃

巴瑞替尼片适用于成人患者重度斑秃的治疗。不推荐联合其他JAK抑制剂、生物类免疫调节剂、环孢素或其它强效免疫抑制剂。

巴瑞替尼片

(二)用法用量

1.类风湿关节炎

(1)应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。巴瑞替尼片的推荐剂量为2mg每日一次。

(2)对于下述人群，可考虑4mg每日一次给药：

①对于传统改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者推荐起始治疗2mg每日一次，经3个月治疗疗效仍不佳的患者;

②肿瘤坏死因子抑制剂疗效不佳(TNFi-IR)的患者。

2.斑秃

(1)巴瑞替尼片的推荐剂量为2mg每日一次。如果对治疗应答不足，用量可考虑加至4mg每日一次。

(2)对于几乎完全或完全脱发，伴或不伴大量睫毛或眉毛脱落的患者，可考虑剂量为4mg每日一次。

(3)当患者对4mg的治疗获得充分应答时，剂量应减至2mg每日一次。

3.肾功能损伤

(1)对于肌酐清除率介于30-60mL/分钟的患者，如巴瑞替尼片的推荐剂量为4mg每日一次，则减至2mg每日一次。如巴瑞替尼片的推荐剂量为2mg，则不推荐使用;

(2)不推荐在肌酐清除率<30mL/分钟的患者中使用巴瑞替尼片。

4.肝功能损伤

在轻度或中度肝功能损伤的患者中无须进行剂量调整。不推荐在重度肝功能损伤的患者中使用巴瑞替尼片。

5.与OAT3抑制剂的联合给药

(1)正在接受有强效抑制作用的有机阴离子转运蛋白3(OAT3)抑制剂，例如丙磺舒的患者，如巴瑞替尼片的推荐剂量为4mg每日一次，则减至2mg每日一次;如巴瑞替尼片的推荐剂量为2mg每日一次，则不推荐使用本品。

(2)不应该在淋巴细胞绝对计数(ALC)低于0.5×10⁹细胞/L、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于1×10⁹细胞/L或血红蛋白值低于8g/dL的患者中起始治疗。一旦数值改善至高于这些限值，则可以起始治疗。

(3)口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。

(三)适用人群

成人。妊娠期禁用，哺乳期女性、老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

1.对巴瑞替尼片活性物质或任何辅料有过敏反应的患者禁用。

2.妊娠患者禁用。

(五)副作用

最常见的药物不良反应(ADRs)是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高、上呼吸道感染、头痛、单纯疱疹和尿路感染。严重感染性肺炎和严重带状疱疹偶见于类风湿关节炎患者。

(六)注意事项

1.感染

相对于安慰剂，巴瑞替尼片治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染。在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼片治疗前应该谨慎考虑风险和获益。如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼片治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼片治疗。

2.结核

开始巴瑞替尼片治疗之前，患者应该接受结核(TB)筛查。巴瑞替尼片不应该用于有活动性TB的患者。在之前未接受治疗的潜伏TB患者中，开始巴瑞替尼片治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。

3.血液学异常

(1)在患者常规治疗期间观察到中性粒细胞绝对计数(ANC)<1×10⁹细胞/L、淋巴细胞绝对计数(ALC)<0.5×10⁹细胞/L或血红蛋白<8g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗。

(2)老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。

4.病毒再激活

(1)临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(例如带状疱疹，单纯疱疹)的发生。之前接受过生物和传统改善病情抗风湿药治疗的年龄≥65岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼片治疗，直至症状痊愈。

(2)巴瑞替尼片开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究;应该监测这些患者的乙型肝炎病毒(HBV)DNA的表达。如果检测出HBV DNA，则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。

5.免疫接种

没有正在接受巴瑞替尼片治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼片治疗期间或即将开始巴瑞替尼片治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。在开始巴瑞替尼片治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。

6.血脂异常

相对于安慰剂，接受巴瑞替尼片治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高。接受他汀类药物导致低密度脂蛋白胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼片治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

7.肝转氨酶升高

相对于安慰剂，接受巴瑞替尼片治疗的患者血液中的谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性出现剂量依赖性升高。如果患者常规治疗期间观察到谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼片治疗，直至排除该诊断。

8.主要心血管不良事件(MACE)

存在主要心血管不良事件风险因素的患者应慎用巴瑞替尼片。

9.恶性肿瘤

(1)在接受巴瑞替尼片治疗的患者中报告了淋巴瘤和其他恶性肿瘤。类风湿关节炎患者中恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的风险升高，斑秃患者中观察到恶性肿瘤的发生。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的风险。

(2)在开始或继续使用巴瑞替尼片治疗前，应考虑个体患者的获益和风险，特别是确诊恶性肿瘤[成功治疗的括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)除外]、发展为恶性肿瘤以及吸烟或有吸烟史的患者。

(3)临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼片之后的恶性肿瘤潜在发生率。正在进行长期安全性评估。

10.静脉血栓栓塞

(1)接受巴瑞替尼片治疗的患者中已报告深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在静脉血栓形成或肺栓塞风险因素的患者，如高龄、肥胖、有静脉血栓形成或肺栓塞病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼片。

(2)如果出现静脉血栓形成或肺栓塞的临床特征，应停止巴瑞替尼片治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。

11.实验室监测

实验室测量值和监测指南见表1。

表1：实验室测量值和监测指南

12.免疫抑制药物

不推荐与生物改善病情抗风湿药或其他Janus激酶(JAK)抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。有关巴瑞替尼片与强效免疫抑制药物联合使用的数据(例如硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素)有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用。

13.过敏反应

在上市后，有与巴瑞替尼片给药相关的药物过敏反应病例报告。如果出现任何严重的过敏反应或速发过敏反应，应立即停用巴瑞替尼片。

14.憩室炎

临床试验和上市后的来源报告了憩室炎和胃肠穿孔事件。对于憩室性疾病患者，尤其是长期服用与憩室炎风险增加相关的合并用药(非甾体抗炎药、皮质类固醇和阿片类药物)的患者，应谨慎使用巴瑞替尼片。对出现新的腹部体征和症状的患者应及时评估，以便早期发现憩室炎或胃肠穿孔。

15.对驾驶和操作机器能力的影响

巴瑞替尼片对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

(七)治疗效果

RA-BALANCE研究评估了巴瑞替尼片与甲氨蝶呤(MTX)联合治疗中重度活动期类风湿性关节炎患者的有效性和安全性，结果显示与相较于安慰剂，巴瑞替尼片组的患者在12周时的ACR 20、ACR 50和ACR 70(评价临床病情缓解的反应性标准)应答率更高，差异具有统计学意义。巴瑞替尼片组各指标起效时间均较快，在第1周即观察到显著更佳的应答。巴瑞替尼片组在12周和24周获得低疾病活动度或缓解的患者比例显著高于安慰剂组。

(八)药物相互作用

1.药效学相互作用

(1)免疫抑制药物

未研究巴瑞替尼片与生物改善病情抗风湿药或其他JAK抑制剂联合使用。巴瑞替尼片临床研究中，巴瑞替尼片与强效免疫抑制药物，如硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素的联合使用有限，无法排除会增加免疫抑制的风险。

2.其他药物影响巴瑞替尼片的药代动力学的可能性

(1)转运蛋白

①体外条件下，巴瑞替尼片是有机阴离子转运蛋白(OAT)3、P-糖蛋白(Pg-p)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)以及多药和毒性外排蛋白(MATE)2-K的底物。前体药来氟米特能够迅速转化为特立氟胺，特立氟胺是一种较弱的OAT3抑制剂，因此可能会导致巴瑞替尼片暴露量升高。由于未进行专门的相互作用研究，所以当来氟米特或特立氟胺与巴瑞替尼片联合使用时应慎用。

②与OAT3抑制剂布洛芬和双氯芬酸的联合使用可能会导致巴瑞替尼片的暴露量升高，但相对于丙磺舒，其OAT3的抑制能力较弱，因此预期无临床相关相互作用。巴瑞替尼片与环孢素(Pg-p/BCRP抑制剂)或甲氨蝶呤(多种转运蛋白的底物，包括OATP1B1、OAT1、OAT3、BCRP、MRP2、MRP3以及MRP4)联合使用未对巴瑞替尼片暴露量造成具有临床意义的影响。

(2)细胞色素P450酶

体外条件下，尽管少于10%的给药剂量通过氧化代谢，但是巴瑞替尼片仍然是细胞色素P450酶(CYP)3A4的底物。临床药理学研究中，巴瑞替尼片与酮康唑(强效CYP3A抑制剂)联合使用对巴瑞替尼片的PK未造成具有临床意义的影响。巴瑞替尼片与氟康唑(中效CYP3A/CYP2C19/CYP2C9抑制剂)或利福平(强效CYP3A诱导剂)联合使用未导致巴瑞替尼片暴露量发生具有临床意义的变化。

(3)胃pH调节剂

使用奥美拉唑之后出现的胃pH升高未对巴瑞替尼片暴露量造成具有临床意义的影响。

2.巴瑞替尼片影响其他药物的药代动力学的可能性

(1)转运蛋白

体外条件下，巴瑞替尼片在临床相关浓度下不是OAT1、OAT2、OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MATE1和MATE2-K的抑制剂。巴瑞替尼片可能是一种临床相关的OCT1抑制剂，目前还没有已知的选择性OCT1底物可以预测临床意义上的相互作用。临床药理学研究中，当巴瑞替尼片与地高辛(Pg-p底物)或甲氨蝶呤(多种转运蛋白的底物)联合使用时，未对暴露量造成具有临床意义的影响。

(2)细胞色素P450酶

临床药理学研究中，巴瑞替尼片与CYP3A的底物辛伐他汀、炔雌醇或左炔诺孕酮联合使用时并未导致这些药物的PK出现有临床意义的变化。

(九)储存条件

巴瑞替尼片不超过30℃保存。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。